בגיל 16, בשנת 1905, נישא לחיה רחל הופשטיין, בתו של רבי ירחמיאל משה. לאחר נישואיו המשיך לגור אצל חמיו, ממנו למד את תורת החסידות, ובפרט את דרך חסידות קוז'ניץ וחסידות קרלין (שחותנו הושפע ממנה, דרך אביו החורג, רבי אשר מסטולין).

רבי קלונימוס השתלם בחוכמות חיצוניות, הוא דיבר באופן שוטף מספר שפות, וידע לנגן בכינור. בשנת 1909 (20) נפטר חמיו והוא החל לכהן באדמו"רות בפיאסצנה, עיירה קטנה מדרום לוורשה, כשמצטרפים אליו מחסידי אביו וחותנו.
לאחר מספר שנים, בשנת 1913, הוכתר גם לכהן ברבנות פיאסצנה. לאחר מלחמת העולם הראשונה, נוכח המשבר הגדול ביהדות החרדית, כשרבים מבני הנוער נמשכו אחרי תנועות לאומיות ועזבו את הדת, הוא החליט להירתם לנושא חינוך הנוער ובשנת 1923 (34) ייסד את ישיבת דעת משה (על שם חמיו) בוורשה, ושימש בה כראש ישיבה ובמקביל המשך לכהן באדמו"רות בפיאסצנה, בה ביקר בעיקר בימות הקיץ ובימים הנוראים. עם פרוץ מלחמת העולם השנייה נלכד הרב שפירא בוורשה המכותרת על ידי הגרמנים. בהפגזות נהרגו בנו, כלתו ודודתו, וזמן קצר לאחר תחילת הכיבוש הגרמני מתה גם אמו. למרות האסון האישי, ולמרות הצרה הכללית, סירב האדמו"ר להצעות בריחה שונות שהופנו אליו והעדיף להישאר עם חסידיו בגטו ורשה עד הסוף. האדמו"ר עשה מאמצים רבים בגטו לשמור על מסגרת החיים הדתיים. כך, למשל, עשה מאמץ עליון לאפשר גישה של נשים למקווה טהרה, לקיים את מסגרת החגים – אפיית מצה בפסח, וכדומה, קיום ברית מילה, ועוד. יחד עם זאת, הרב שפירא כמעט שאינו נזכר ביומנים השונים שנכתבו בגטו‏‏‏.

הדרשות שאמר בפני חסידיו קובצו על ידו לספרו הידוע ביותר – אש קודש. כמו רבנים אחרים בגטו עבד הרב שפירא בבית החרושת "שולץ" שנוהל על ידי אברהם הנדל.‏ האדמו"ר ניצל מן הגירוש הגדול למחנה ההשמדה טרבלינקה ביולי 1942, בשל היותו עובד חיוני (בגירוש נספתה בתו של האדמו"ר). לאחר מרד גטו ורשה, באפריל 1943, גורש הרבי עם היהודים שנותרו בחיים למחנה הריכוז טרווניקי, ליד לובלין. האדמו"ר נרצח בנובמבר 1943, יחד עם שאר יהודי המחנה, במסגרת מבצע "חג הקציר" (Erntefest) שערך האס אס. אחיו הצעיר היה הרב ישעיהו שפירא, "האדמו"ר החלוץ", ממייסדי "הפועל המזרחי", ואביהם של השר יוסף שפירא ושל האדמו"ר רבי אלימלך שפירא.

רבי קלונימוס בלט בהגותו ומשנתו החסידית. דברי תורתו היו מעין דרשות, המבארות את משנת חסידות והגות חסידית אקטואלית. הוא חיבר מספר ספרים, אשר בשונה מספרי החסידות המקובלים, הם מחוברים כתבנית, פרק אחר פרק, כחיבור הדרכה בדרכי החסידות. רבי קלונימוס, התמקד במיוחד בחינוך בני הנוער, ובספריו הוא פיתח שיטת חינוך בראי החסידות, בה הוא מנסה להנחיל בין היתר, את עבודת החסידות, המורכבת מחשיבה ורגשות עמוקים, לבני נוער צעירים. במשנתו החסידות הוא שילב בין תורות חסידות קוז'ניץ, חסידות קרלין וחסידות חב"ד.

    ספריו :
 

• חובת התלמידים הדרכה בלימוד ועבודת השם מיועד בעיקר לתלמידים צעירים. בסיום הספר הודפסו שלוש מדרשותיו.
• הכשרת האברכים – הדרכה בלימוד וחסידות לנשואים. ספר זה מהווה המשך ישיר לחובת התלמידים ומהווה 'הדרכה לתלמידים מתקדמים'.
• צו וזירוז – נספח להכשרת האברכים.
• חובת האברכים – ספר המשך להכשרת האברכים שאבד בתקופת השואה.
• מבוא שערים – הקדמות ללימוד חסידות.
• דרך המלך – ספר דרשות (לפני השואה)
• בני מחשבה טובה – ספר להדרכת חבורת אנשים השואפים להתעלות בעבודת ה'.
• אש קודש דרשות חיזוק שבועיות שנתן האדמו"ר במשך ימי השואה ספר זה נכתב בזמן השואה.