בשנת 1941 כבשו הנאצים את בוברויסק. כ-20,000 יהודים מיהודי העיר נורו ונקברו בקברי המונים. גטו ומחנות עבודה ליהודים הוקמו בדרום מערב העיר. הגרמנים חיסלו את כל מחנות העבודה עד שנת 1943 והרגו את כל היהודים שנשארו, מלבד מועטים שהצליחו להמלט ולהצטרף לפרטיזנים ביערות סביב העיר. בבית הקברות נחלת יצחק בגבעתיים הוקמה מצבה לזכר יהודי בוברויסק שהושמדו בשואה. ביום 29 ביוני 1944 שחרר הצבא האדום את בוברויסק מן השלטון הנאצי. העיר הייתה הרוסה, כמעט ללא יהודים, כאשר מאוכלוסייה של 84,107 ב-1939 נותרו 28,352 תושבים. אלפי עובדים וכן שבויי מלחמה גרמנים גויסו לשיקום העיר החרבה.